水介质中吡唑并吡啶的洁净合成
石春玲1
(徐州工程学院化学化工学院，徐州 221111)
摘要：吡唑并吡啶类化合物是一类非常重要的稠杂环化合物，具有显著的生理和药理活性，可以有效治疗很多与压力有关的疾病。吡唑并吡啶类化合物的结构和吲哚、氮杂吲哚等相似。在查阅相关文献的基础上，本文简要介绍了几种吡唑并[3,4-b]吡啶类化合物的合成方法，并着重讨论了以芳醛、1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑、麦氏酸为原料，经L-脯氨酸催化三组分一锅反应合成3-甲基-1,4-取代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6(7H)-酮系列的合成方法。为了迎合无污染的绿色合成的趋势，我们特意选择水为溶剂来进行实验，并运用具有原子经济性的三组分一锅法合成。该合成方法具有操作简单、反应条件温和、环境友好﹑产率高等优点。产物的结构经红外光谱，核磁共振氢谱和质谱分析进行确证。
关键词：吡唑并[3,4-b]吡啶；L-脯氨酸；三组分一锅法；水介质
稠杂环类化合物有着显著的生理和药理活性，吡唑并吡啶类化合物正是其中非常重要的一类，由于其特定的生理活性以及与吲哚、氮杂吲哚等在结构上的类似性, 近年来引起了人们广泛的研究兴趣。药理学研究表明：吡唑并吡啶化合物是糖原合酶激酶-3（GSK-3）、细胞周期依赖性激酶（Cyclin-dependent kinase，CDKs）的抑制剂，同时也可以作为降钙素受体的局部兴奋剂和血小板活化因子（platelet activatingfactor，PAF）、促肾上腺激素（ATCH）与促肾上腺激素释放因子（CRF）等的拮抗剂[1]。带有吡唑并吡啶基本结构的化合物具有杀菌、除草、抗真菌、抗炎症、抗过敏、抗疟疾、抗焦虑、抗血栓形成、抗低血压、止痛、抗血小板等诸多活性[2]，且在防治克氏阴性和阳性细菌、肿瘤和癌症、哮喘病、神经性疾病、骨质疏松和老年痴呆等方面有很好的疗效[3]。同时吡唑并吡啶类化合物的衍生物在药理学研究中也有重要应用。
吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法有很多种，但归纳起来主要有两类：一方面以吡唑环为母环，合成吡啶环；另一方面以吡啶环为母环，合成吡唑环。还可用其他原料，利用诸如多组分一锅法，微波辅助合成等方法合成。首先是以氨基吡唑为起始原料合成吡唑并[3,4-b]吡啶，该法是Carvalhom等[2]提出的利用5-氨基吡唑和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的麦克尔加成，得到烯胺中间体后，在POCl3的作用下关环得到目标分子。但反应存在一些不足，如反应时间长﹑温度高﹑副反应多等。吡唑并[3,4-b]吡啶结构的另一类合成是以吡啶环为基础，经缩合反应关吡唑环，此类反应中一是以3-氰基吡啶-2-酮为起始原料，或者以2-氯-3-氰基吡啶为起始原料，合成吡唑环，这两个反应最突出的特点是收率高，都达到了85％以上。反应回流时间的长短和吡啶环上的取代基有关。Junek等[4]报道了芳基腙与四氰基乙烯在受热或光照条件下发生分子间电子转移反应，生成如下所示的吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物。这个化合物也可以由三氰乙烯基吡唑和乙酸酐回流制得。
多组分反应（MCRS）就是多个反应组合在一起形成一个合成操作，它在合成化学中已被广泛用于形成碳碳键[5]。由于多组分反应可以通过一步快速地合成大量结构复杂多样的化合物，这不仅能避免中间产物的分离，还能够实现原子的高效利用。因此，多组分反应受到化学研究者的广泛关注[6]。多组分化学反应具有操作简单、资源利用率高和高原子经济性等特点，是一类重要的有机化学反应，在新药设计与合成、组合化学和天然产物合成中具有广泛的应用。在过去十年里，三组分和四组分反应取得了巨大的发展，化学研究者还将致力于开发新颖而高效的MCRS。
现代有机合成中，把已有的化学过程变得更加环保无害已成为一个越来越有吸引力的研究目标。因此，溶剂和试剂的选择就变得十分重要，应采用无毒无害的溶剂和试剂，其中水就是最理想的溶剂之一。近年来,水作为有机合成反应介质的报道相继出现。因为它是一种廉价、安全、无污染的绿色溶剂,完全克服了大多数有机溶剂带来的易燃、易爆、易挥发、容易污染环境的缺点,水相中的有机合成越来越成为有机化学研究的热点[7]。Breslow于20世纪80 年代初重新发现水可以作为一些有机合成反应的溶剂。最近,以水作为反应溶剂的各种类型的绿色有机合成反应已有不少文献报道,如Claisen重排、Aldol缩合、Michael加成、Diels-Alder反应、Knoevenagel缩合等[8]。
上面介绍了多组分反应和水介质合成反应的诸多优点，如果将它们整合起来必将是一种非常理想的有机合成实验方法。近段时间有关以水为介质的多组分有机合成的研究和应用的报道越来越多，以下就简单介绍一种运用此合成方法合成药物的实例。由史达清等[8]发表的水介质中吡喃并[3,2-c]吡喃-5-酮衍生物的三组分一锅合成就是一个以水为介质的多组分有机合成，即将芳醛、丙二腈、4-羟基-6-甲基吡喃-2-酮和氯化三乙基苄基铵（TEBAC）一起于水中在90 °C搅拌反应6-11 h，即以较高产率得到2-氨基-3-氰基-4-芳基-7-甲基-4H,5H-吡喃并[3,2-c]吡喃-5-酮。此反应具有的优点是：操作简便、反应条件温和、产率高和环境友好。
1结果与讨论
80 °C下，当醛1，1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑2，麦氏酸3和催化量的L-脯氨酸的混合物在水溶液中搅拌1-3小时，得到预期的产品4，收率良好（图1），结果列于表1。
图1 吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物的合成
表1 L-脯氨酸催化下的吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物的合成
|
Entry |
R |
Time (h) |
IsolatedYield (%) |
m. p. (°C ) |
|
4a |
4-CH3OC6H4 |
1.5 |
94 |
182-184 |
|
4b |
4-ClC6H4 |
2 |
91 |
206-208 |
|
4c |
4-NO2C6H4 |
2 |
95 |
217-219 |
|
4d |
4-BrC6H4 |
1.5 |
96 |
216-218 |
|
4e |
2-Thiophenyl |
2 |
92 |
153-155 |
|
4f |
4-(Me)2NC6H4 |
2 |
82 |
148-149 |
|
4g |
2-ClC6H4 |
1.5 |
83 |
169-171 |
|
4h |
2-NO2-5-ClC6H3 |
1.5 |
93 |
228-229 |
|
4i |
3-ClC6H4 |
2 |
98 |
127-129 |
|
4j |
2,4-Cl2C6H3 |
1 |
97 |
167-168 |
|
4k |
2-NO2C6H4 |
1.5 |
88 |
174-176 |
|
4l |
3,4-(MeO)2C6H3 |
2 |
86 |
140-141 |
如表1所示，此方法不仅适用于连有吸电子基团（如卤素和硝基）芳香醛，也适用于连有给电子基团（如烷基和烷氧基）的芳香醛。因此，我们得出的结论是：芳香醛取代基的电子性在此次反应中没有显著影响。
下面通过光谱分析确定化合物4的结构。用溴化钾压片测得化合物4的红外光谱，光谱表明，一个C= O群的伸缩振动带在1678-1692 cm-1处，另外NH峰在3112-3356 cm-1处。用DMSO-d6作溶剂测得的化合物4核磁共振氢谱中观察到CH3的质子信号在1.76-2.07 ppm处， CH2的质子信号在2.58-2.75 ppm和3.96-3.43 ppm处，CH的质子信号在4.10-4.61 ppm处，NH的质子信号在10.30-10.69 ppm处。
虽然上述反应的详细机理仍然没有被完全证实，但是化合物4的形成可以通过图2中的一个反应历程加以解释。我们认为，反应可能经历了缩合、加成、环化和消除的历程。L-脯氨酸和醛1通过可逆反应催化形成了亚胺离子5。相比羰基，反应活性更高的亚胺离子可以通过中间体6促进醛1和麦氏酸3之间的缩合反应。在脱去L-脯氨酸后可以得到中间体7。然后通过Michael加成反应1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑2进攻中间体7，生成中间体8。中间体8随即通过环加成失去一分子丙酮和一分子二氧化碳生成目标产物4。
图2 可能的反应机理
总之，我们已经研究出了3-甲基-1,4-取代-4,5-二氢-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-6(7H)-酮的便捷合成方法：由L-脯氨酸催化醛、1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑和麦氏酸三组分一锅反应。本合成方法具有操作简单、反应条件温和、环境友好和产率高等优点。
2 实验部分
2.1 仪器和试剂
使用的是市售溶剂和试剂。熔点未校正。红外光谱（IR）用溴化钾压片在Varian F-1000光谱仪上测得，吸收值单位为cm-1。核磁共振氢谱（1H NMR）在Varian-400 MHz光谱仪上测得，用DMSO-d6作溶剂，低磁场用TMS作内标物，J值单位为Hz。化学位移用ppm表示。高分辨质谱（HRMS）的数据用TOF-MS仪器测得。
2.2 合成方法
合成3-甲基-1,4-取代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6(7H)-酮系列的一般步骤：在50 mL的干燥圆底烧瓶中装入醛1（1 mmol），1-苯基-3-甲基-5-氨基吡唑2（1 mmol），麦氏酸3（1 mmol），L-脯氨酸（0.1 mmol）和水（2 mL）。在80 °C下混合、搅拌，反应1-3小时(薄层层析色谱法监测)，然后加入50 mL水。过滤出固体，用清水洗净，乙醇重结晶得纯净的化合物4。
2.3 各产物数据
4-(4-甲氧苯基)-3-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑 [3,4-b]并吡啶-6(7H)-酮 (4a)：Mp: 182-184 °C; IR (potassium bromide): 3135, 3043, 1678, 1596, 1513, 1340, 1257, 1183, 1024 cm-1; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.88 (s, 3H, CH3), 2.61 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H, CH2), 2.97 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H, CH2), 3.72 (s, 3H, CH3O), 4.16 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1H, CH), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.46-7.53 (m, 4H, ArH), 10.51 (s, 1H, NH). HRMS [Found: m/z 333.1476 (M+); Calcd for C20H19N3O2: M 333.1477].
4-(4-氯苯基)-3-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6(7H)-酮 (4b)：Mp: 206-208 °C (Lit.[8] 209-210 °C); IR (potassium bromide): 3142, 3050, 1684, 1595, 1546, 1495, 1385, 1328, 1170, 1085, 1013 cm-1; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.90 (s, 3H, CH3), 2.64 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H, CH2), 3.03 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H, CH2), 4.26 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 6.8 Hz, 1H, CH), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 7.47-7.54 (m, 4H, ArH), 10.57 (s, 1H, NH).
4-(4-硝基苯基)-3-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6(7H)-酮 (4c)：Mp: 217-219 °C (Lit.[8] 223-224 °C); IR (potassium bromide): 3112, 2998, 1688, 1595, 1516, 1496, 1384, 1352, 1175, 1119 cm-1; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.90 (s, 3H, CH3), 2.69 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 16.0 Hz, 1H, CH2), 3.11 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 16.0 Hz, 1H, CH2), 4.45 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H, CH), 7.36 (t, J = 6.8 Hz, 1H, ArH), 7.49-7.55 (m, 6H, ArH), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 10.65 (s, 1H, NH).
4-(4-溴苯基)-3-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6(7H)-酮 (4d)：Mp: 216-218 °C; IR (potassium bromide): 3143, 3048, 1683, 1596, 1545, 1496, 1457, 1327, 1169, 1070 cm-1; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.90 (s, 3H, CH3), 2.63 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H, CH2), 3.43 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H, CH2), 4.25 (dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 6.4 Hz, 1H, CH), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.47-7.54 (m, 6H, ArH), 10.57 (s, 1H, NH); HRMS [Found: m/z 381.0474 (M+); Calcd for C19H1679Br N3O: M 333.1477].
4-(2-噻吩基)-3-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6(7H)-酮 (4e)：Mp: 153-155 °C; IR (potassium bromide): 3141, 3051, 1692, 1598, 1563, 1500, 1364 cm-1; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.07 (s, 3H, CH3), 2.73 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 15.2 Hz, 1H, CH2), 3.11 (dd, J1 = 6.8 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H, CH2), 4.52 (dd, J1 = 3.2 Hz, J2 = 6.8 Hz, 1H, CH), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 6.97 (t, J = 4.8 Hz, 1H, ArH), 7.34-7.38 (m, 2H, ArH), 7.47-7.53 (m, 4H, ArH), 10.60 (s, 1H, NH). HRMS [Found: m/z 309.0937 (M+); Calcd for C17H15N3OS: M 309.0936].
4-(4-二甲氨基苯基)-3-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6(7H)-酮 (4f)：MP: 148-149 °C; IR (potassium bromide): 3143, 3054, 1687, 1601, 1521, 1355, 1226, 1071 cm-1; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.90 (s, 3H, CH3), 2.60 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H, CH2), 2.86 (s, 6H, 2 × CH3), 2.96 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H, CH2), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 1H, CH), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 7.34 (t, J = 6.8 Hz, 1H, ArH), 7.46-7.53 (m, 4H, ArH), 10.48 (s, 1H, NH). HRMS [Found: m/z 346.1794 (M+); Calcd for C21H22N4O: M 346.1794].
4-(2-氯苯基)-3-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6(7H)-酮(4g)：Mp: 169-171 °C; IR (potassium bromide): 3225, 3161, 3058, 1683, 1602, 1538, 1456, 1348, 1264, 1197, 1037 cm-1; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.86 (s, 3H, CH3), 2.61 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 16.0 Hz, 1H, CH2), 3.11 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H, CH2), 4.61 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H, CH), 7.03 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1H, ArH), 7.28-7.32 (m, 2H, ArH), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.48-7.53 (m, 3H, ArH), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH), 10.65 (s, 1H, NH). HRMS [Found: m/z 337.0980 (M+); Calcd for C19H1635Cl N3O: M 337.0982].
4-(2硝基-5-氯苯基)-3-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6(7H)-酮 (4h)：Mp: 228-229 °C; IR (potassium bromide): 3356, 3065, 1692, 1598, 1501, 1457, 1345, 1202, 1169, 1104, 1068 cm-1; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.79 (s, 3H, CH3), 2.75 (dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H, CH2), 3.12 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H, CH2), 4.70 (t, J = 6.4 Hz, 1H, CH), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 3H, ArH), 7.65 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H, ArH), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 10.69 (s, 1H, NH). HRMS [Found: m/z 382.0826 (M+); Calcd for C19H1535Cl N4O3: M 382.0833].
4-(3-氯苯基)-3-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6(7H)-酮 (4i)：Mp:127-129 °C; IR (potassium bromide): 3230, 3154, 3053, 1688, 1598, 1559, 1501, 1479, 1355, 1224, 1161, 1073 cm-1; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.91 (s, 3H, CH3), 2.67 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H, CH2), 3.05 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H, CH2), 4.29 (t, J = 6.0 Hz, 1H, CH), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.27 (s, 1H, ArH), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H, ArH), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 10.60 (s, 1H, NH). HRMS [Found: m/z 337.0983 (M+); Calcd for C19H1635Cl N3O: M 337.0982].
4-(2,4 -二氯苯基）-3-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6(7H)-酮 (4j)：Mp: 167-168 °C; IR (potassium bromide): 3203, 3061, 1692, 1603, 1540, 1500, 1464, 1380, 1200, 1163, 1103, 1048 cm-1; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.88 (s, 3H, CH3), 2.58 (dd, J1 = 3.6 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H, CH2), 3.12 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 16.0 Hz, 1H, CH2), 4.58 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H, CH), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.36-7.42 (m, 2H, ArH), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 3H, ArH), 7.70 (s, 1H, ArH), 10.69 (s, 1H, NH). HRMS [Found: m/z 371.0589 (M+); Calcd for C19H1535Cl2N3O: M 371.0592].
4-(2-硝基苯基)-3-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6(7H)-酮 (4k)：Mp: 174-176 °C; IR (potassium bromide): 3227, 3051, 1683, 1603, 1528, 1457, 1345, 1204, 1070 cm-1; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.76 (d, J = 12.4 Hz, 3H, CH3), 2.62-2.70 (m, 1H, CH2), 3.08-3.17 (m, 1H, CH2), 4.60-4.66 (m, 1H, CH), 7.27-7.39 (m, 2H, ArH), 7.47-7.56 (m, 5H, ArH), 7.64-7.70 (m, 1H, ArH), 7.94-7.99 (m, 1H, ArH), 10.68 (d, J = 11.2 Hz, 1H, NH). HRMS [Found: m/z 348.1224 (M+); Calcd for C19H16N4O3: M 348.1222].
4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6(7H)-酮 (4I)：Mp: 140-141 °C; IR (potassium bromide): 3220, 3056, 1684, 1598, 1517, 1458, 1383, 1244, 1148, 1026 cm-1; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.90 (s, 3H, CH3), 2.68 (dd, J1 = 3.6 Hz, J2 = 15.6 Hz, 1H, CH2), 2.96 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 16.0 Hz, 1H, CH2), 3.72 (s, 6H, 2 × OCH3), 4.16 (t, J = 5.2, 1H, CH), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H, ArH), 7.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H, ArH), 7.47-7.54 (m, 4H, ArH), 10.50 (s, 1H, NH). HRMS [Found: m/z 363.1583 (M+); Calcd for C21H21N3O3: M 363.1583].
3结论
本文以介绍吡唑并吡啶类化合物开始，简单展示了之前这类化合物中的吡唑并[3,4-b]吡啶的实验合成方法，并尝试在水介质中合成吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物。从实验结果看，我们成功得在水介质中用L-脯氨酸催化一锅合成了一系列吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物。结果讨论部分对反应机理作了简单的阐述以更好地理解本实验。由于本实验是在水介质中的三组分一锅合成，所以本方案兼具了多组分反应和以水为溶剂的有机合成的诸多优点，例如操作简便、产率高、反应条件温和、原子经济性、环境友好等。随着吡唑并吡啶类化合物越来越多地被研究和应用，必定会有更多更优秀的合成方法出现，使这一类重要的化合物更好地服务人们。此类环境友好的实验试剂和实验方法也将得到越来越多的重视和发展。
参考文献
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